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      抑制mTOR可以可逆性暂停小鼠的囊胚发育
      点击次数:441 发布时间:2016-12-28

      抑制mTOR可以可逆性暂停小鼠的囊胚发育

      多能干细胞(pluripotent stem cell),具有分化出多种细胞组织的潜能。它是再生医学的基石。虽然多能干细胞在体外可以无限增殖,但是在体内它的多能性只能在囊胚植入后持续2-3天。当然这一规则也有例外,即胚胎滞育,它是由一些不利条件触发的可逆性暂停发育状态。滞育是一种广泛存在于动物界的生理生殖策略,包括哺乳动物,但其调节机制依然了解不多。

       

      zui近nature上面就有一篇文章报道了mTOR对于囊胚发育的又一个新的功能。这篇文章报道的是雷帕霉素机制靶蛋白(mTOR),它可以感受营养和生长因子等调节细胞的生长自噬等功能。部分抑制mTOR可导致小鼠囊胚发育的可逆性暂停,并可以延长他们离体培养的时间。滞育的囊胚仍然具有多能性,并且能够产生胚胎干细胞,进而产生活的、能繁殖的小鼠。

       

      我们发现无论是自然条件下体内滞育的囊胚,还是离体暂停的囊胚它们的mTOR活性,翻译功能,以及与基因活性和转录相关的组蛋白修饰都是明显降低的。可以直接在培养的ES细胞中诱导停止,并持续数周而没有明显的细胞死亡或者细胞周期分布的差异。已暂停的ES细胞总体转录水平受到抑制,并且保持滞育囊胚的基因表达特征以及多能性。这些结果揭示了对应滞育囊胚的外胚层一个新的多能干细胞状态,表明mTOR在你植入前调控发育的时间。这一研究结果有助于辅助生殖,再生医学,癌症,代谢紊乱和衰老等领域。


      图1:抑制mTOR可以诱导体外囊胚暂停。

      上图显示抑制CHX,Myc或HAT以后对囊胚存活没什么影响,和对照相比只延长zui多1天,但使用INK128抑制mTOR以后可以使囊胚培养延长9-12天,而且仍然可以发育成ES细胞。

       


      图2: a、c是通过抑制mTOR获得的囊胚,b、d是自然条件下体内滞育的囊胚,二者细胞功能差不多。

       


      图3:抑制mTOR可以暂停ES细胞。

      我们试图通过在体外抑制mTOR来捕获暂停的具有多功能状态的细胞。在血清中加入mTOR抑制剂后培养的暂停的ES细胞比单独的血清组或2i组的细胞生长慢的多。被暂停的ES细胞可以在培养基中维持数周而没有明显的细胞死亡,并且在mTOR抑制剂停止后快速恢复生长。暂停的ES细胞组与血清组细胞具有相同的细胞周期分布,而2i组细胞在G0 / G1期细胞稍微多些。 然而,用于标记S期的5-乙炔基-2'-脱氧尿苷(EdU)在暂停的细胞组中比在血清组中稀释得慢得多。

       



      图4:暂停的ES细胞整体转录水平受到抑制并且可以模拟滞育。

      接下来我们用以前发表过的各种阶段包括滞育阶段转录组的各个基因,来比较血清组、2i组和暂停的ES细胞组有没有差异。暂停的ES细胞组转录水平明显受到抑制。总之,我们表明了抑制mTOR以后可以使哺乳动物胚胎在体外培养时可逆性暂停。

       

      mTOR是小鼠胚胎生长的必要条件。我们的研究发现,抑制mTOR以后可以使囊胚进入暂停的多能干细胞状态,而且可以在体内持续几个星期。这些结果为胚胎滞育的遗传和分子解剖铺平了道路。 我们推测抑制mTOR对转录,翻译和代谢的整体左右对囊胚的暂停发育可能是重要的。我们更有兴趣去探索mTOR信号通路在辅助生殖,再生医学,创伤和衰老后保持细胞活力上的作用。 此外,它可以暂停胚胎发育的这个功能也可以考虑用于癌症治疗当中。

       


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